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IMAGERIE DES MILIEUX A FAIBLE CONTRASTE (TISSUS MOUS) ; APPLICATION AU DEPISTAGE ET AU TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN.

Serge Mensah, Philippe Lasaygues, Jean-Pierre Lefebvre, Emilie Franceschini, Eric Debieu

Cette activité est menée en collaboration avec l’Institut Fresnel (Groupe Signaux Multidimensionnels), l’Institut Paoli Calmette (IPC) de Marseille (centre régional de lutte contre le cancer) et la Faculté de Médecine de Marseille , dans le cadre du projet CERIMED d’implantation à Marseille d’un Centre Européen de Recherche en Imagerie MEDicale. Elle a reçu le soutien initial du Ministère (ACI "Technologies pour la Santé" 2001-2003), puis des collectivités locales (Région, Département, Ville) et du CNRS. Le projet est labellisé par le pôle de compétitivité OPTITEC via le projet CLEARPEM-Sonic de jumelage de techniques PET et Ultrasons pour l’imagerie du sein. Il est également inscrit au Cancéropôle PACA.

L’objectif est de détecter par ultrasons le cancer du sein à un stade précoce (et à un stade ultérieur du projet, de les traiter également par ultrasons). L’approche choisie est une approche 3D, à l’origine de la conception et du développement du système à balayage mixte dédié ANAÏS. Une première thèse, centrée sur le traitement des données en champ proche, a jeté les bases générales du projet (thèse de R. Ferriere, soutenue en 2003) ; une seconde, plus orientée vers l’application spécifique (simulation du système, expériences préliminaires), a accompagné la conception et le début de réalisation du système (thèse d’E. Franceschini, soutenue en 2006), une troisième accompagne la mise en oeuvre et la validation du système (thèse de J. Rouyer). La phase imagerie moléculaire / thérapeutique (par vectorisation et destruction d’agents de contraste médicamenteusement chargés) est abordée avec des travaux préliminaires théoriques sur les agents de contraste (thèse de M-C Pauzin). L’exploitation du diffus (speckel) pour obtenir une caractérisation statistique sub-longueur d’onde des tissus est en phase de démarrage.

Orientation générale
Le taux de survie à 20 ans des patientes atteintes de tumeurs infra-centimétriques sans atteinte ganglionnaire est supérieur à 90%. Ce constat laisse présager favorablement l’avenir d’une détection précoce du cancer du sein et déjà, les progrès en imagerie médicale -notamment ultrasonore- rendent possible l’analyse de tumeurs millimétriques.

Un cancer est par définition une maladie génétique, d’où la nécessité de développer des systèmes d’imagerie capables de traduire ce qui se produit aux niveaux nucléaire et cellulaire pour le rapporter à une échelle macroscopique. L’avènement des agents de contraste ultrasonore et les développements échographiques rapides de ces dix dernières années permettent d’unifier les solutions diagnostiques et thérapeutiques.

Travaux
Nos actions de recherche ont contribué au développement de la tomographie ultrasonore en champ proche appliquée à l’imagerie du sein (jusqu’ici le groupe ne s’était intéressé qu’à la tomographie en champ lointain, adaptée aux expériences en laboratoire mais pas à l’imagerie clinique type échographie). La direction suivie est l’extension de l’échographie radiaire à la tomographie ductale. Dans ce but, le concept de l’analyse spectrale par ondes planes a été étendu à l’analyse spectrale par ondes elliptiques pour laquelle les fonctions de base de décomposition sont des ondes harmoniques à supports ellipsoïdaux. Ces fonctions de base sont caractéristiques des senseurs bistatiques ponctuels, i.e. les doublets élémentaires utilisés de manière intensive par la tomographie en diffraction. Afin de bénéficier d’algorithmes performants à base de Transformée de Fourier Rapide (TFR, FFT en anglais), une adaptation de la transformée de Radon a été proposée. Elle offre une solution du problème inverse en champ proche.

Figure 1 : Comparaison des reconstructions 2D en champ proche d’un cylindre elliptique parfaitement rigide à partir a) d’une reconstruction en ondes planes (rétroprojections usuelles), b) d’une reconstruction en ondes cylindriques.

Grâce à l’utilisation de protocoles d’acquisition (balayages) spécifiques, la formalisation du problème direct (synthèse du champ diffracté) permet de séparer les paramètres physiques caractérisant les tissus : l’impédance, la vitesse du son, la compressibilité. Toutefois, la nature "passe-bande" de la chaîne de mesure ne permet pas la restitution pleine et entière de l’impédance à partir de mesures en réflexion pure, mais se rapproche plutôt de la notion de réflectivité : nous reconstruisons un « pseudo-laplacien » filtré passe-bande de la distribution d’impédance.

Des procédures de déconvolution ont été proposées afin d’étendre la couverture spectrale à la fois vers les basses fréquences (qui donnent accès au quantitatif) et vers les hautes fréquences (imagerie de haute résolution).

Par ailleurs, un perfectionnement de ces procédures d’inversion a été réalisé afin d’introduire :

▶une redondance d’information (acquisition de données en diffraction sur une large ouverture) permettant d’accroître le rapport signal à bruit de 10 à 20 dB,

▶une correction des distorsions géométriques résultant de l’hypothèse de célérité constante ( hypothèse de faible hétérogénéité des tissus mous) attachée à l’approximation de Born,

▶une correction des effets de la diffraction en tomographie d’absorption qui, de manière inattendue, sont relativement importants même dans le cas des tissus mous.

Figure 3 : Simulation d’image échographique a) et tomographique b) d’un fantôme numérique de sein

Des simulations numériques ont permis de valider les approches proposées dans un contexte idéalisé (simulations 2D, absence de bruit d’environnement et de discrétisation). Ont été développés, notamment, des fantômes numériques de seins en situation saine et en situation pathologique ; et des reconstructions tomographiques et échographiques ont été comparées. Une validation expérimentale est maintenant nécessaire pour juger de la robustesse des méthodes et de leur intérêt clinique.

Dans ce but, un prototype de laboratoire de mammographe à ultrasons est aujourd’hui en phase d’intégration ; ce projet, ANAÏS (ANAtomical and Interventional Imaging System), a une double vocation diagnostique et thérapeutique.

Dans sa fonction diagnostique, le mammographe ANAÏS délivrera une image tridimensionnelle du sein (localisation volumique 3D + paramètres physiques 1 ou 2D). Il permettra d’une part le rendu anatomique de la glande mammaire et l’inspection minutieuse de zones sensibles (crêtes de Duret, ductules) en réduisant au minimum la dépendance intra et inter-opérateurs. D’autre part, de par ses performances en résolution (1/2 mm), ce scanner assurera des probabilités élevées de détection des lésions au stade infra-clinique (lésions millimétriques) assurant le recouvrement de la maladie dans 90 % des cas. Cet appareillage sera évalué sur deux sites scientifiques (Laboratoire de Mécanique et d’Acoustique ; Laboratoire d’Anatomie, Faculté de Médecine Timone, Marseille) et sur deux sites hospitaliers (Institut Paoli-Calmettes, Marseille ; CHU Timone). Il permettra également, ultérieurement, de concevoir, intégrer et évaluer de nouvelles techniques innovantes telles que, par exemple, la tomographie harmonique et la tomographie d’élasticité.

Figure 4 : le Système ANAÏS (en cours d’intégration). Gauche : schéma d’ensemble. Droite : l’antenne semi-circulaire sur son support

Perspectives

Dans le cadre du projet CERIMED d’implantation à Marseille d’un Centre Européen de Recherche en Imagerie MEDicale initié par P. Lecoq (CERN, Genève) et O. Mundler (CHU Timone, Marseille), projet centré sur l’imagerie TEP mais ouvert aux autres modalités, nous envisageons de coupler la mammographie ultrasonore type ANAIS à la mammographie TEP type Clear PEM® (projet Clear PEM® Sonic, labellisé par le Pôle de Compétitivité « Photonique » Optitec). La fusion des informations permettra d’effectuer une imagerie métabolique (ciblage), morphologique et anatomique. L’installation du double système est prévue dans le service central de médecine nucléaire de l’hôpital Timone à Marseille.

La thérapie de nombreuses maladies, les cancers en particulier, peut être optimisée en effectuant un dépôt local de drogue au sein des cellules altérées. Nous envisageons d’utiliser des agents de contraste ultrasonores (microbulles encapsulées) pour effectuer une délivrance intracellulaire de drogues, protéines ou gènes avec un système type ANAIS, utilisé en actionnant simultanément un grand nombre d’éléments de manière à focaliser une onde d’énergie suffisante pour faire éclater les microbulles chargées. La problématique est liée à celle du ciblage des cellules cancéreuses (par ligands d’attachement fixés en paroi), de manière à concentrer sur ces dernières la délivrance de la drogue. Elle nécessite la caractérisation ultrasonore des microbulles fixées dans leur environnement endothélial, et un modèle de délivrance locale de drogues par éclatement des bulles.

La caractérisation ultrasonore par voie externe, telle qu’envisagée, requiert une modélisation fine du comportement dynamique d’une bulle encapsulée au sein d’un fluide visqueux tel le sang, puis d’une population de bulles dans ce même fluide en microcirculation, enfin d’une population de bulles partiellement liées à des cellules endothéliales par un processus d’attachement cellulaire (bulles « fonctionalisées »). Les mesures publiées semblent indiquer un abaissement de la fréquence de résonance lorsque la coque est amarrée en un ou plusieurs points d’ancrage (ligands).

Ces travaux sont effectués en collaboration avec le laboratoire "Adhésion et Inflammation" de P. Bongrand à Marseille-Luminy (U INSERM 600/UMR CNRS 6212).

Les outils numériques que nous avons choisis sont Sysnoise d’une part, COMSOL Multi-physics d’autre part. Des résultats préliminaires (bulles libres) encourageants ont été obtenus avec ces deux logiciels. Nos travaux actuels portent sur :

▶la modélisation du comportement dynamique de bulles encapsulées, libres et adhérentes ,

▶la validation expérimentale.

Ultérieurement, des procédures de tomographie harmonique (exploitation de la non linéarité du comportement des bulles à leur résonance) seront mises sur pieds , qui devraient permettre à terme de mesurer la proportion de bulles libres (sensibilité), en adhérence (spécificité) ou ayant éclaté (délivrance).